Dulaglutide รายสัปดาห์ได้รับประโยชน์จาก REWIND, CVOT ที่ยาวที่สุดจนถึงปัจจุบัน


ซานฟรานซิสโก – เปปไทด์ที่ฉีดได้เหมือนกลูคากอนสัปดาห์ละครั้ง (GLP-1) dulaglutide ตัวเอก agonist (Trulicity, ลิลลี่) สำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภทที่ 2 ได้ลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ (MACE) ในการทดลองใช้ยา REWIND cardiovascular (CV) อย่างมีนัยสำคัญโดยลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมอง

หลังจากผลลัพธ์ที่ได้รับการเผยแพร่ในช่วงปลายปีที่ผ่านมาข้อมูลทั้งหมดถูกนำเสนอที่นี่ที่สมาคมโรคเบาหวานอเมริกัน (ADA) 2019 การประชุมเชิงวิทยาศาสตร์โดยประธานการศึกษา Hertzel Gerstein, MD, ศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ที่มหาวิทยาลัย McMaster และ Hamilton Health Sciences, Ontario, Canada และเผยแพร่พร้อมกันใน มีดหมอควบคู่ไปกับการวิเคราะห์เชิงสำรวจเกี่ยวกับผลลัพธ์ของไต

“ การทดลอง REWIND เป็นการศึกษาที่ท้าทายและประเมินผลของ dulaglutide ต่อผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ทั้งที่มีและไม่มีโรคหลอดเลือดหัวใจก่อนหน้านี้ (CVD)” Gerstein กล่าว "การลดลงของเหตุการณ์ประวัติการณ์ที่พบในผู้ป่วยเบาหวานที่หลากหลายโดยไม่คำนึงถึงเพศอายุพื้นฐานหรือ HbA1c ระดับน่าสนใจ "เขากล่าวเสริม

REWIND เพิ่มเนื้อหาหลักฐานใน Agonists GLP-1

ในบทบรรณาธิการประกอบการตีพิมพ์ใน มีดหมอ, Subodh Verma, MD, PhD, David Mazer, MD, และ Vlado Perkovic, MD, ทั้งหมดมาจากมหาวิทยาลัยโตรอนโต, ออนแทรีโอ, แคนาดา, เขียน: "ขนาดของผลประโยชน์ในผลประกอบการคอมโพสิต CV (12%) ค่อนข้างเรียบง่ายและเป็นตัวเลข ต่ำกว่าที่เห็นในการศึกษา GLP-1 agonist ที่เป็นบวก – คือ LEADER, SUSTAIN-6 และ HARMONY – แต่สอดคล้องกับขนาดผลโดยรวมจากการวิเคราะห์ meta ของการทดลอง GLP-1 receptor agonist ทั้งหมดก่อนหน้านี้ "

แต่พวกเขาเน้นข้อเท็จจริงที่ว่าประชากรที่ศึกษาใน REWIND นั้นแตกต่างกันบ้าง

"เมื่อเปรียบเทียบกับการศึกษาก่อนหน้านี้ของผู้ชำนาญการผู้รับ GLP-1 บุคคลที่รวมอยู่ในการทดลองใช้ REWIND มีความเสี่ยงต่อกิจกรรม CV ต่ำกว่า"

"การศึกษาลงทะเบียนกลุ่มการป้องกันขั้นต้นที่ใหญ่ที่สุดเท่าที่เราทราบจนถึงขณะนี้และไม่พบความแตกต่างในประสิทธิภาพเมื่อเทียบกับผู้ที่มีโรคหลอดเลือดตีบตัน"

และ "การทดลอง REWIND สำหรับความรู้ของเรามีการติดตามที่ยาวที่สุด (5.4 ปี) สัดส่วนที่สูงที่สุดของผู้หญิง (46%) และค่ามัธยฐานพื้นฐาน HbA ต่ำสุด1c (7.2%) เช่นเดียวกับการแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพมากกว่าและดีกว่าการรักษาพื้นหลังซึ่งคล้ายกับการศึกษาอื่น ๆ รับ agonist GLP-1 เป็นอิสระจาก glycemia พื้นฐานระยะเวลาของโรคเบาหวานและน้ำหนัก "พวกเขาสังเกตเห็น

Sophia Zoungas, MD, จาก Monash University, เมลเบิร์น, ออสเตรเลีย, ซึ่งเป็นผู้วิจารณ์อิสระเกี่ยวกับผลการวิจัยของ REWIND ในการประชุมกล่าวว่า: "REWIND เพิ่มและขยายขอบเขตของหลักฐานที่มีตัวรับ GLP-1 agonists ระดับกลางหรือระยะยาว โดยเฉพาะ dulaglutide นั้นเหนือกว่ามาตรฐานการดูแล MACE รวมทั้งในคนที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อ CV "

“ มีข้อเสนอแนะเล็กน้อยที่เราไม่เห็นประโยชน์ของกล้ามเนื้อหัวใจตายในการป้องกันเบื้องต้นเนื่องจากเราได้สังเกตในการทดลอง CV การป้องกันระดับรองที่กำหนดขึ้นและสิ่งนี้อาจจำเป็นต้องมีการวิเคราะห์เพิ่มเติม” Zoungas ชี้ให้เห็น

อันที่จริงพูด Varma, Mazer และ Perkovic: "ผลลัพธ์หลักดูเหมือนจะถูกผลักดันโดยการลดจังหวะ; ส่วนใหญ่ที่สังเกตได้ด้วย semaglutide ใน SUSTAIN-6"

ย้ายเมตฟอร์มินไปไหน? รวม GLP-1 Agonists และ SGLT2 Inhibitors หรือไม่

Zoungas กล่าวต่อไปว่า "เราจัดลำดับความสำคัญของการบำบัด [in type 2 diabetes] อ้างอิงจาก CVD ที่จัดตั้งขึ้น, comorbidities และพารามิเตอร์ที่สำคัญอื่น ๆ แต่ตอนนี้แนวทางอาจเปลี่ยนไปมากขึ้นเพื่อจัดลำดับความสำคัญการรักษาตามปัจจัยเสี่ยง CV และเราอาจต้องการคำแนะนำที่ atherosclerotic CVD หรือ CV ปัจจัยเสี่ยงต้อง GLP-1 ตัวรับพร้อมประโยชน์ CV ที่พิสูจน์แล้ว "

และในอนาคตเธอกล่าวว่า "เราอาจต้องการดูว่าตัวรับที่เป็นตัวรับ GLP-1 ที่มีสิทธิประโยชน์ CV ที่พิสูจน์แล้วควรนำมาใช้เป็นแนวทางแรกในการดำเนินชีวิตและย้ายเมตฟอร์มินออกมาหรือไม่"

"นอกจากนี้ยังมีประโยชน์เพิ่มเติมจากการรวมตัวแทนผลประโยชน์ CV – ดังนั้นผู้ชำนาญการ GLP-1 จึงมี SGLT2 inhibitors [for example] – และถ้าเป็นเช่นนั้นประชากรกลุ่มใด? ผู้ชำนาญการ GLP-1 เหล่านี้เป็นโรคที่แท้จริงในการปรับเปลี่ยนหรือไม่? "

Varma, Mazer และ Perkovic มีความคิดคล้าย ๆ กัน: "ถ้าเราต้องลดการสูบฉีดท่อและตัวกรองแทรกซ้อนของโรคเบาหวานเราจะต้องเอาชนะแรงเฉื่อยทางคลินิกและยอมรับการรักษาด้วยการปรับเปลี่ยนโรคเหล่านี้ในช่วงต้น การทดลองใช้ REWIND ทำให้คดีนี้เกิดขึ้นอย่างมากในเรื่องนี้ "

ตัวแทนประชากร REWIND ของการปฏิบัติทางคลินิก

การศึกษา REWIND ได้รับการออกแบบมาเพื่อประเมินว่า dulaglutide มีความปลอดภัยในแง่ของผลลัพธ์ของ CV หรือไม่เมื่อเพิ่มในสูตรยาที่มีอยู่ของผู้เข้าร่วมการวิจัยซึ่งทุกคนมีโรคเบาหวานประเภท 2 ตามแนวทางของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา

มีเพียง 31% ของผู้เข้าร่วมที่ได้ก่อตั้ง CVD และอายุเฉลี่ยของผู้ป่วย 66 ปีนั้นประชากรเป็นตัวแทนของผู้ป่วยที่เห็นในการปฏิบัติทางคลินิกนักวิจัยเน้น

ดำเนินการใน 24 ประเทศมีการสุ่มตัวอย่างแบบ double-blind, double-blind, placebo-controlled Trial ซึ่งเกี่ยวข้องกับผู้ใหญ่ 9901 คนที่มีระยะเวลาเฉลี่ยของโรคเบาหวาน 10.5 ปี

ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่ม (1: 1) เพื่อฉีด dulaglutide (1.5 มก.) หรือยาหลอกสัปดาห์ละครั้งนอกเหนือจากการใช้ยาเบาหวานอื่น ๆ ของพวกเขาและติดตามอย่างน้อยทุก 6 เดือนสำหรับประวัติ CV และผลลัพธ์ทางคลินิกที่ร้ายแรงอื่น ๆ

ผลลัพธ์หลักคือการเกิดขึ้นครั้งแรกของจุดสิ้นสุดประกอบของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่ไม่ใช่ทารกในครรภ์, โรคหลอดเลือดสมองที่ไม่เกิดทารกแรกเกิดหรือการเสียชีวิตจากสาเหตุ CV (รวมถึงสาเหตุที่ไม่รู้จัก) ซึ่งได้รับการประเมินในประชากร

ผลลัพธ์รองประกอบด้วยส่วนประกอบของผลลัพธ์ CV คอมโพสิตหลักผล microvascular คลินิกคอมโพสิตรวมทั้งโรคจอประสาทตาหรือโรคไต, การรักษาในโรงพยาบาลสำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจตีบที่ไม่เสถียร, หัวใจล้มเหลวต้องเข้าโรงพยาบาลหรือเยี่ยมชมหัวใจล้มเหลวเร่งด่วนและ

ผลลัพธ์คอมโพสิตหลักเกิดขึ้นในผู้ป่วย 594 ราย (12.0%) ในกลุ่ม dulaglutide และผู้ป่วย 663 ราย (13.4%) ในกลุ่มยาหลอกเพื่อลดความเสี่ยง 0.88 (95% CI, 0.79 – 0.99; P = .026) ซึ่งสอดคล้องกันข้ามกลุ่มย่อยรายงาน Gerstein

องค์ประกอบทั้งสามของจุดสิ้นสุดหลักของ MACE แสดงให้เห็นว่าการลดลงอย่างมีนัยสำคัญกับ dulaglutide เมื่อเทียบกับยาหลอกรวมถึงการเสียชีวิตด้วย CV (HR, 0.91; 95% CI, 0.78 – 1.06) และหัวใจวาย nonfatal (HR, 0.96; 95% CI, 0.79-1.16) โดยมีผลที่แข็งแกร่งที่สุดที่พบในโรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ใช่ทารก (HR, 0.76; 95% CI, 0.61 – 0.95)

ไม่พบความแตกต่างระหว่างกลุ่มที่เข้าโรงพยาบาลเพราะหัวใจล้มเหลว

Dulaglutide พบว่ายังช่วยลดน้ำหนักได้อย่างสุภาพประมาณ 1.5 กิโลกรัม (P = .0001) และความดันโลหิตซิสโตลิก 1.7 mmHg (P = .0001)

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์สำหรับ dulaglutide นั้นสอดคล้องกับ GLP-1 receptor agonist class – เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในทางเดินอาหารเกิดขึ้นใน 47.4% ของผู้ป่วย dulaglutide เทียบกับ 34.1% ของผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอก (P <.0001) แต่อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงในทางเดินอาหารก็เหมือนกันในทั้งสองกลุ่ม (2.4%) รายงาน Gerstein

ผลลัพธ์ของไต ใน REWIND

Helen Colhoun, MD, University of Edinburgh, UK นำเสนอการวิเคราะห์เชิงสำรวจเกี่ยวกับผลลัพธ์ของไตจาก REWIND ซึ่งตีพิมพ์เป็นบทความแยกต่างหากใน มีดหมอ.

ผลลัพธ์ของไตเป็นจุดสิ้นสุดรองของ REWIND และประกอบด้วยผล microvascular คอมโพสิตซึ่งถูกกำหนดให้เกิดขึ้นครั้งแรกของ macroalbuminuria ใหม่ (อัตราส่วน albumin-to-creatinine ในปัสสาวะ> 33.9 mg / mmol) ลดลงอย่างยั่งยืนในอัตราการกรองโดยประมาณ≥ 30% จากพื้นฐานหรือการบำบัดทดแทนไตเรื้อรัง

ผล microvascular คอมโพสิตเกิดขึ้นใน 17.1% ของผู้เข้าร่วมในกลุ่ม dulaglutide และ 19.6% ของผู้ที่อยู่ในกลุ่มยาหลอก (HR, 0.85; 95% CI, 0.77 – 0.93; P = .0004) รายงาน Colhoun

"การวิเคราะห์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการใช้ dulaglutide เพื่อลดความเข้มข้นของน้ำตาลกลูโคสในผู้ป่วยเบาหวานประเภทที่ 2 มีแนวโน้มที่จะให้ประโยชน์ต่อไตเพิ่มเติม" ผู้เขียนการวิเคราะห์ไตกล่าว

"ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของไตระหว่างกลุ่มโดยมีอัตราส่วนความเสี่ยงเท่ากับ 0.9[[P = .46], "Colhoun เพิ่ม

การค้นพบในบริบท: นำนาฬิกาคาร์ดิโอเรนนัลกลับมาใช้ใหม่ในโรคเบาหวานหรือไม่

มีการทดลอง CV CV ก่อนหน้านี้สำหรับ agonists GLP-1: lixisenatide (ELIXA; n = 6068), albiglutide (ผลลัพธ์ HARMONY; n = 9463), liraglutide (ผู้นำ; n = 9340) = 3297) และ exenatide ที่ออกฤทธิ์นาน (EXSCEL; n = 14,752)

ผู้เข้าร่วมในการทดลองเหล่านี้ล้วน แต่มีผลการตรวจ CVD (ELIXA และ HARMONY) ก่อนหน้านี้หรือส่วนใหญ่ทำตั้งแต่ 73% ถึง 83% (ผู้นำ, SUSTAIN-6 และ EXSCEL) การติดตามการทดลองเหล่านี้อยู่ในช่วง 1.6 ถึง 3.8 ปี

สามการศึกษาเหล่านี้ได้รับการบวก – คือผู้นำ, SUSTAIN-6 และ HARMONY โดยมีอัตราส่วนความเป็นอันตรายสำหรับ CV ประวัติหลัก 0.87 กับ liraglutide ใน LEADER, 0.74 กับ semaglutide ใน SUSTAIN-6 และ 0.78 กับ albiglutide ใน HARMONY

ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าผู้ชำนาญการ GLP-1 อาจลดผลการตรวจ CV ในผู้ป่วยเบาหวานประเภทที่ 2 และ CVD ก่อนหน้าเท่านั้น

แต่ตอนนี้ REWIND ให้หลักฐานว่านี่เป็นกรณีในประชากรหลักในการป้องกัน

จากการสังเกตของ Varma, Mazer และ Perkovic: "ตอนนี้เรามีหลักฐานจากการทดลอง DECLARE-TIMI 58 และ REWIND ที่ SGLT2 inhibitors และตัวรับ GLP-1 agonists มีความเหนือกว่า CV แม้ในการป้องกันขั้นต้นด้วย SGLT2 inhibitors ตัวรับ 1 ตัวเอกป้องกันการเกิด atherosclerotic และทั้งสองอาจส่งผลต่อการป้องกันการทำงานของไต "

จากผลสุดท้ายนี้ Gerstein และ coauthors ชี้ให้เห็นว่า "dulaglutide สามารถนำมาพิจารณาในการจัดการการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในผู้สูงอายุวัยกลางคนและผู้สูงอายุที่เป็นโรคเบาหวานประเภท 2 ที่มีความเสี่ยง CVD หรือ CV ก่อนหน้านี้"

Gerstein ดำรงตำแหน่งประธานสถาบันสุขภาพประชากร McMaster-Sanofi ในการวิจัยและการดูแลโรคเบาหวาน เขารายงานทุนวิจัยจาก Eli Lilly, AstraZeneca, Merck, Novo Nordisk และ Sanofi; วิทยากรกิตติมศักดิ์จาก AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk และ Sanofi; และค่าธรรมเนียมการให้คำปรึกษาจากแอ๊บบอต, แอสตร้าเซเนกา, โบเอริงเง่ออินเกลไฮม์, อีไลลิลลี่, เมอร์ค, โนโวนอร์ดisk, แจนเซ่น, ซาโนฟี่, โควะและ Cirius Colhoun รายงานทุนวิจัยจาก Eli Lilly, AstraZeneca, Regeneron, Pfizer, Roche, Sanofi และ Novo Nordisk; วิทยากรกิตติมศักดิ์จาก Eli Lilly และ Regeneron; ค่าธรรมเนียมการให้คำปรึกษาจาก Eli Lilly, Novartis, Regeneron, Sanofi และ Novo Nordisk; และหุ้นในไบเออร์และโรช เวอร์มาเป็นประธานการวิจัยระดับ 1 ของแคนาดาในด้านการผ่าตัดหัวใจและหลอดเลือด และรายงานที่ได้รับทุนวิจัยหรือการพูดกิตติมศักดิ์จาก Amgen, AstraZeneca, ไบเออร์เฮลธ์แคร์, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, เมอร์ค, โนวาร์ทิส, โนโวนอร์ดิสก์, ซาโนฟี่, เซอร์เวียร์และ Valeant กลุ่มงานวิจัยการแปล. เขาได้รับเกียรติจากแอมเจน, โบเอริงเงอร์อิงเกลเฮมและออคทาพามา Perkovic ได้รับการสนับสนุนการวิจัยจากสภาวิจัยสุขภาพและการแพทย์แห่งชาติออสเตรเลียทำหน้าที่เป็นคณะกรรมการอำนวยการของ AbbVie, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Janssen และ Pfizer; และทำหน้าที่เป็นที่ปรึกษาหรือพูดในที่ประชุมทางวิทยาศาสตร์สำหรับ AbbVie, Astellas, AstraZeneca, ไบเออร์, แบ็กซ์เตอร์, บริสตอล – ไมเยอร์สสควิบบ์, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Pharmalink, Relypsa, Retrophin, Roche, Sanofi, Servier, Tricida, Vifor และ Vitae Zoungas รายงานบอร์ดที่ปรึกษาและการประชุมด้านการศึกษาสำหรับ AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD, Novo Nordisk และ Sanofi

ADA 2019 การประชุมเชิงวิทยาศาสตร์ นำเสนอ 9 มิถุนายน 2562

มีดหมอ เผยแพร่ออนไลน์ 9 มิถุนายน 2019 ผลลัพธ์หลัก, การวิเคราะห์เชิงสำรวจ, บรรณาธิการ

สำหรับข่าวเกี่ยวกับโรคเบาหวานและต่อมไร้ท่อเพิ่มเติมติดตามเราที่ พูดเบาและรวดเร็ว และใน Facebook